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什么是NMN?

NMN(Nicotinamide mononucleotide):全称“β-烟酰胺单核苷酸”,一种自然存在于所有生命形式中的分子。 在分子水平上,它是一个核糖核苷酸,它是核酸RNA的基本结构单元。 在结构上,该分子由烟酰胺基,核糖和磷酸基组成。 NMN是必需分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的直接前体,被认为是增加细胞中NAD+水平的关键成分。

什么是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)?

NAD+是生命和细胞功能所需的必需辅酶。 酶是使生化反应成为可能的催化剂。 辅酶是酶发挥功能所需的“辅助”分子。

NAD+对人体有什么作用?

NAD+是人体中除水以外最丰富的分子,没有水,生物就会死亡。 NAD+被体内的许多蛋白质(如沉默调节蛋白)所使用,它们可修复受损的DNA。 对于线粒体也很重要,线粒体是细胞的动力源,会产生人体使用的化学能。

NAD+在线粒体中起辅酶的作用

NAD+在代谢过程中起着特别积极的作用,如糖酵解、TCA循环(又名Krebs循环或柠檬酸循环)和电子传递链,这些都发生在我们的线粒体中,是我们获取细胞能量的方式。

NAD+作为配体与酶结合并在分子间传递电子。电子是细胞能量的原子基础,通过将它们从一个分子转移到下一个分子,NAD+通过细胞机制起作用,类似于给电池充电。当电子消耗以提供能量时,电池就会耗尽。这些电子如果没有升压就不能回到它们的起始点。在细胞中,NAD+起到了助推器的作用。通过这种方式,NAD+可以降低或增加酶活性、基因表达和细胞信号传导。

NAD+有助于控制DNA损伤

随着生物年龄的增长,由于环境因素,如辐射、污染和不精确的DNA复制,它们会产生DNA损伤。根据目前的衰老理论,DNA损伤的积累是导致衰老的主要原因。几乎所有的细胞都含有修复这种损伤的分子机制。这种机器消耗NAD+和能量分子。因此,过度的DNA损伤会消耗宝贵的细胞资源。

一种重要的DNA修复蛋白PARP(Poly(ADP-ribose)polymerase)依赖NAD+发挥功能。老年人的NAD+水平降低。正常老化过程中DNA损伤的积累导致PARP升高,导致NAD+浓度降低。线粒体中任何进一步的DNA损伤都会加剧这种消耗。

PARP1是修复的DNA媒介

PARP1如何帮助修复受损DNA的示意图

NAD+如何影响Sirtuins(长寿基因)活性?

 

我们为什么要关注NAD+

自1906年发现NAD+以来,该分子因其在体内的丰富性及其在维持人体运转的分子途径中的关键作用而受到科学家的关注。 在动物研究中,提高体内NAD+的水平已在代谢和与年龄有关的疾病等研究领域中显示出令人鼓舞的结果,甚至还显示出某些抗衰老特性。 与年龄有关的疾病,例如糖尿病,心血管疾病,神经退行性疾病和免疫系统普遍下降。

NMN能帮助对抗COVID-19吗?

当COVID-19病毒像肺炎一样席卷城市,感染全球数百万人时,科学家们正在寻找一种安全有效的治疗方法。研究衰老生物学的科学家们认为,针对衰老的治疗方法可能为应对这一流行病提供了一个新的角度。

统计数据显示,COVID-19不成比例地感染老年人。在80岁或以上的患者中,约有13.4%死于COVID-19,而在50多岁和20多岁的患者中,这一比例分别为1.25%和0.06%。牛津大学(University of Oxford)最近的一项研究分析了1740万英国成年人,结果显示,年龄是与COVID-19死亡相关的最重要的危险因素。其他危险因素包括男性、糖尿病失控和严重哮喘。

考虑到病毒的gerolavic性质(对老年人有害),一些老年医学家声称,治疗“衰老”可能是保护老年人免受COVID-19和其他未来传染病的长期解决方案。尽管还需要做更多的研究,但最近的一项研究将NMN和NR等NAD+增强剂列为潜在的治疗方法之一。其他科学家还假设,老年人可能受益于NAD+的长寿效应,并防止被称为细胞因子风暴(cytokine storm)的免疫反应的致命过度激活,在这种风暴中,身体攻击的是自己的细胞而不是病毒。

根据最近一项尚未经过同行评审的研究,细胞在对抗冠状病毒的过程中耗尽NAD+,削弱我们的身体。NAD+是抵抗病毒的天然免疫防御所必需的。这项研究的研究人员正试图评估NAD+促进剂是否能帮助人类战胜大流行。

当科学家们在实验室里争分夺秒地寻找治疗COVID-19的方法时,前线的医生们已经没有选择了,他们转向了创新的技术。作为治疗病人的最后手段,西达斯西奈医学中心的罗伯特·惠森加医生给病人注射了一种注入锌等促进剂的NMN鸡尾酒,以平息COVID-19引发的细胞因子风暴。NMN鸡尾酒在12小时内降低了病人的发热和炎症水平。

在流感大流行期间,NMN因其维持免疫系统平衡的作用而受到越来越多的关注,可能成为治疗冠状病毒引起的细胞因子风暴的一种可能。由于初步研究显示了一些积极的结果,尽管不能保证治愈,许多科学家和医生认为NAD+增强剂对COVID-19的作用值得研究。

老化

NAD+是帮助sirtuins维持基因组完整性和促进DNA修复的燃料。就像汽车没有燃料就不能行驶一样,sirtuins的激活需要NAD+。动物研究结果表明,提高体内NAD+水平可以激活sirtuins,延长酵母、蠕虫和小鼠的寿命。尽管动物研究在抗衰老特性方面显示了有希望的结果,但科学家们仍在研究如何将这些结果转化到人类身上。

代谢紊乱

NAD+是维持线粒体功能健康和稳定能量输出的关键之一。衰老和高脂肪饮食降低了体内NAD+的水平。研究表明,服用NAD+增强剂可以减轻与饮食和年龄相关的老鼠体重增加,并提高它们的运动能力,即使是年老的老鼠。其他研究甚至逆转了雌性小鼠的糖尿病效应,显示了对抗代谢紊乱(如肥胖)的新策略。

心脏功能

提高NAD+水平可以保护心脏,改善心脏功能。高血压会导致心脏扩张和动脉阻塞,从而导致中风。在小鼠中,NAD+增强剂补充了心脏中的NAD+水平,防止了由于血液流动不足造成的心脏损伤。其他研究表明,NAD+增强剂可以保护小鼠免受心脏异常增大的影响。

神经退化

在患有阿尔茨海默病的小鼠中,提高NAD+水平可以减少蛋白质的积累,这种蛋白质的积累会破坏大脑中的细胞通信,从而增强认知功能。提高NAD+水平也能保护脑细胞在大脑血流不足时免于死亡。许多在动物模型上的研究为帮助大脑健康老化、防御神经退化和改善记忆提出了新的前景。

免疫系统

随着年龄增长,免疫系统衰退,人们更容易生病,人们更难从季节性流感甚至COVID-19等疾病中恢复过来。最近的研究表明,NAD+水平在免疫应答和衰老过程中对调节炎症和细胞生存起重要作用。该研究强调了NAD+治疗免疫功能障碍的潜力。

机体如何产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)?

我们的身体自然地从较小的部件或前体中产生NAD+。可以把它们当作NAD+的原材料。人体内有五种主要的前体:色氨酸、烟酰胺(Nam)、烟酸(NA,或烟酸)、烟酰胺核糖苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)。其中,NMN是NAD+合成的最后步骤之一。

这些前体都可以来自饮食。Nam, NA和NR都是维生素B3,一种重要的营养素。一旦进入人体,我们的细胞可以通过几种不同的途径合成NAD+。生化途径相当于工厂的生产线。在NAD+的情况下,多条生产线都通向同一种产品。

第一个途径被称为新生途径。De novo是一个拉丁语表达,意思是“从头开始”。新生途径从最早期的NAD+前体色氨酸开始,并从那里向上构建。

第二种途径被称为救助途径。回收途径类似于回收,因为它从NAD+降解的产物中产生NAD+。人体内所有的蛋白质都需要定期被降解,以防止它们累积到不健康的程度。作为这个生产和降解循环的一部分,酶将蛋白质降解的部分结果重新放到同一蛋白质的生产线上。